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ANN ARBOR, Michigan.- Los investigadores de la Universidad de Michigan han determinado que la mayoría de los tipos de células de melanoma puede formar tumores malignos, lo cual añade pruebas de que la forma más mortal de cáncer de la piel no responde necesariamente al modelo, cada vez más popular, de célula madre de cáncer.

Además los investigadores encontraron que las células de tumor del melanoma pueden modificar su apariencia mediante la activación y desactivación de varios genes, lo cual hace que, para los investigadores que buscan nuevos tratamientos, las células malignas sean blancos furtivos y que cambian de forma, según un equipo encabezado por Sean Morrison, director del Centro para Biología de Células Madre de la UM.

Ambas conclusiones refutan el modelo de célula madre del cáncer según el cual un contingente pequeño de raras células madre de melanoma es el que impulsa la formación, el crecimiento y el progreso de los tumores malignos en muchos cánceres. Algunos expertos que apoyan ese modelo han sugerido que podría tratarse de manera más eficaz el melanoma si se apuntara específicamente a esas raras células madre de cáncer, en lugar de que se trate de eliminar todas las células de melanoma.

Pero después que condujo una búsqueda exhaustiva de esta elusiva subpoblación de células de melanoma formadoras de tumores el equipo de la UM llegó a la conclusión de que, probablemente, no existen. Los investigadores analizaron 44 sub poblaciones de células de melanoma humano, y las 44 mostraron una capacidad similar para formar tumores cuando fueron transplantadas en ratones.

“Algunos han sugerido que el melanoma sigue el modelo de célula madre de cáncer por el cual solamente unas células raras pueden proliferar extensamente y forman tumores nuevos”, dijo Morrison, un investigador en el Instituto Médico Howard Hughes.

“Nuestros resultados indican que la mayoría de las células de melanoma tienen la capacidad de impulsar el progreso de la enfermedad y que no será posible curar a los pacientes enfocando el tratamiento en raras subpoblaciones de células”, dijo Morrison. “Creemos que es necesario matar todas las células”.

Las conclusiones del equipo se publican en la edición del 16 de noviembre de la revista Cancer Cell. Los autores primeros del artículo son Elsa Quintana del Centro para Biología de las Células Madre, ubicado en el Instituto de Ciencias de la Vida de la UM; y Mark Schackleton, quien trabajaba en el laboratorio de Morrison y ahora está en el Centro Meter MacCallum del Cáncer en Melbourne, Australia.

El estudio encontró que las células de melanoma que forman tumores tienen la capacidad de montar un “conmutador genético” que cambia los tipos de proteínas expresados en la superficie de la célula. El estudio es el primero que presenta pruebas de este tipo de plasticidad genotípica común entre las células de melanoma de pacientes.

Los patrones de proteínas en la superficie se usan para identificar diferentes tipos de células y comúnmente se les llama marcadores de superficie celular.

“El hecho de que las células de melanoma activen y desactiven estos marcadores presenta la posibilidad de que las células de melanoma también puedan activar y desactivar los genes que regulan características de importancia clínica como la resistencia a los medicamentos y la capacidad metastásica”, dijo Morrison. “La capacidad de transición entre varios estados puede hacer que sea mucho más difícil el tratamiento del melanoma”.

Los autores enfatizan que, si bien los resultados de su investigación son argumentos contra el modelo de célula madre de cáncer en el melanoma, sus conclusiones no invalidan el modelo. De hecho ciertas leucemias y otros cánceres parecen ajustarse al modelo.

“Será de la mayor importancia la determinación de cuáles cánceres siguen un modelo de célula madre y cuáles no de forma que las terapias diseñadas para enfocarse en raras subpoblaciones de células no se prueben, equivocadamente, en pacientes cuya enfermedad responde a muchas células de cáncer diversas”, dijo Quintana.

El modelo de célula madre de cáncer parte de la premisa de que las células con diferentes expresiones de marcadores también difieren en función, y que solamente un pequeño subgrupo de células cancerosas que exhiben los patrones de marcadores críticos —menos del uno por ciento de las células cancerosas— puede formar tumores. El modelo propone que en su mayor parte las células cancerosas que componen los tumores tienen poca o ninguna capacidad para proliferar o para contribuir en el progreso de la enfermedad.

“El modelo de célula madre de cáncer sostiene que las células del tumor están organizadas jerárquicamente, y que sólo las células en la cima de la jerarquía son las que forman tumores. Las células en el fondo de la jerarquía no pueden hacerlo”, dijo Morrison. Pero el laboratorio de Morrison no pudo encontrar algún subgrupo de células de melanoma que careciera de la capacidad de formar tumores.

“En nuestro modelo todas estas células pueden formar tumores”, añadió. “Y tienen diferencias fenotípicas entre sí no porque estén organizadas jerárquicamente sino, sencillamente, porque activan y desactivan esos marcadores superficiales”.

El equipo de la UM encontró que todas las células de melanoma que forman tumores dan origen a una variedad de patrones de marcadores, y que todas estas subpoblaciones retienen la capacidad de formar tumores. Los cambios de marcadores, al parecer, son reversibles en lugar de estar asociados con la transición de un estado que forma tumor a un estado que no forma tumor, como lo predice el modelo de la célula madre del cáncer.

El artículo en Cancer Cell sigue a un trabajo que publicó Morrison en la edición del 4 de diciembre de 2008 en la revista Nature. El artículo de Nature demostró que las células de melanoma que forman tumor no son raras, según lo vaticinado por el modelo de célula madre de cáncer. Los investigadores determinaron que por lo menos una de cada cuatro células de melanoma tiene la capacidad de formar nuevos tumores.

El melanoma mata a unas 8.000 personas cada año en Estados Unidos. Las células de melanoma humano que se usaron en este estudio las proveyó —con permiso de los pacientes— el Programa Multidisciplinario de Melanoma, de la UM, uno de los programas de melanoma más grandes del país y parte del Centro Integral del Cáncer de la UM.

“Estas nuevas conclusiones adelantan significativamente nuestro entendimiento del melanoma”, dijo el oncólogo cutáneo Timothy Johnson, director del programa de melanoma en la UM y coautor del artículo en Cancer Cell.

“Este tipo de descubrimiento que abre nuevos territorios logra nuestro objetivo central de combinar los estudios clínicos con la investigación de laboratorio para el desarrollo de tratamientos nuevos y mejores que provean un cuidad óptimo del paciente”, dijo Johnson.

Además de Morrison, Quintana, Shackleton y Johnson, los autores del artículo son Hannah Foster, del Centro para Biología de las Células Madre; Douglas Fullen, un profesor asociado de patología y profesor asociado de dermatología en la Escuela de Medicina, y Michael Sabel, profesor asociado de cirugía en la Escuela de Medicina.

El trabajo tuvo el apoyo del Instituto Médico Howard Hughes y la Allen H. Blondy Research Fellowship. El Banco de Melanoma de la UM tuvo el respaldo de una donación de Lewis y Lillian Becker. La citometría de flujo tuvo el apoyo parcial de una donación de los Institutos Nacionales de Salud al Centro Integral del Cáncer de la UM.

Elena Quintana tuvo el respaldo de la Marie Curie Outgoing Internacional Fellowship y la Comisión Europea. Mark Shackleton tuvo el apoyo del Consejo Nacional Australiano de Salud e Investigación Médica, el Programa de Ciencias de Fronteras Humanas y Australia Post.

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